您现在的位置是:首页 > 行业资讯 > 正文

国际博至尊娱乐平台注册|《自然》子刊:导致口腔溃疡的真菌还和阿尔茨海默病有关?!科学家发现常见白色念珠菌竟可通过完整的血脑屏

时间:2020-01-10 14:19:51  来源:互联网  阅读次数:4449

国际博至尊娱乐平台注册|《自然》子刊:导致口腔溃疡的真菌还和阿尔茨海默病有关?!科学家发现常见白色念珠菌竟可通过完整的血脑屏

国际博至尊娱乐平台注册,去年一年,虽说阿尔兹海默病(ad)的药物失败了好几个,不过人们对它认识还是前进了不少。比如发现tau蛋白的作用一直搞反了、神经中淀粉样蛋白前体蛋白还会基因重组。其中最重要的恐怕还是疱疹病毒可能是导致ad的病因之一。

这一发现有力地支持了ad病因的感染假说,那其它病原体的感染会不会也有可能和ad的发生有关呢?

近日,贝勒医学院的wu yifan和david corry等研究发现,白色念珠菌,一种十分常见,时不时还会引起口腔溃疡的真菌,可以轻易通过血脑屏障,造成大脑皮层无症状感染,形成与ad斑块相似的胶质肉芽肿,并造成短暂的记忆障碍。相关研究发表在nature communication上[1]。

白色念珠菌也叫白假丝酵母,广泛存在于人体的皮肤黏膜上,是皮肤黏膜正常菌群的一员。但在免疫力低下时,白色念珠菌就要出来刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔溃疡,常常就是白色念珠菌引起的。严重的时候,白色念珠菌甚至有可能侵入血液,造成侵袭性念珠菌病(这种情况多发生在住院病人中,尤其是icu)[2]。

所谓趁你病要你命。这些病人本身抵抗力就差,再来个念珠菌感染,哪怕是在医疗条件相对发达的美国,住院儿童和成人的死亡率也会因此增加10.0%和14.5%,平均每年造成10亿美元的经济损失[3]。

而且念珠菌似乎还特别容易影响大脑。在尸检中,念珠菌感染一直是真菌性脑脓肿最常见的病因,没有之一[4]。流行病学也显示,白色念珠菌感染可能和多种精神疾病也有关系[5]。

平时没啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此严重的结果!这也让wu yifan和david corry决定好好研究一下念珠菌的感染,特别是其对大脑的影响。

研究人员按照前人的方法[5],通过静脉注射白色念珠菌构建了小鼠模型。为了避免小鼠大量死亡,并更准确的模拟更为常见的短期无症状感染,研究人员还特意把注射的菌数从10万~100万降低到了2.5万。

这种条件下,白色念珠菌依然轻松通过了血脑屏障。在接种4天后,小鼠大脑中检出了白色念珠菌,一直持续到接种后第10天。不过在这一过程中,小鼠没有出现任何发热、低体温或行为异常,更没有死亡发生。小鼠脑中的白色念珠菌也始终保持酵母形态,没有转化成更具侵袭性的菌丝体。

精神方面,这种短暂轻微的白色念珠菌感染也没有造成任何异常,只是受感染的小鼠在t型迷宫中的表现略差,工作空间记忆能力受到了一定的影响。在感染清除后,小鼠的记忆能力也恢复了正常。

酵母形态(左)和菌丝形态(右)的白色念珠菌

接下来,研究人员在接种白色念珠菌4天后处死小鼠,切片观察了它们的脑组织。在这些小鼠的大脑皮层中,研究人员发现了许多散在的大致球形的病灶,直径在50~200μm左右。

荧光染色显示,这些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌,而周围则包绕着星形胶质细胞和小胶质细胞。研究人员将这种病灶命名为真菌诱导的胶质肉芽肿(figg)。

在figg中,研究人员观察到了跟免疫有关的nf-κb信号通路的激活,小胶质细胞的活化和增殖,以及il-1β、il-6、tnf等多种细胞因子的分泌。特别是淀粉样蛋白前体(app)和β淀粉样蛋白(aβ)的水平,在figg中也升高了。这些现象,在ad斑块中同样存在。

figg中的细胞核(左1)、小胶质细胞(左2)、星形胶质细胞(中)和白色念珠菌(右1)

在figg中,高表达app 的区域主要是核心区周围的胶质细胞增生区,而aβ却主要集中在figg中心,和其中的白色念珠菌直接接触。

此前,有研究显示aβ可能是中枢神经系统中的抗菌斗士,或许在这里,与真菌直接接触的aβ也是来抗感染的?

研究人员在app缺失小鼠和过表达的小鼠中进行了试验。确实,缺少了app的小鼠,清除大脑中白色念珠菌的能力下降了,而过表达app的小鼠,清除能力显著增强。

进一步的研究发现,aβ一方面刺激小胶质细胞产生了一种可溶性抗真菌物质,另一方面也增强了小胶质细胞的吞噬能力。

aβ(上)主要存在于figg中心区内,而app(下)在中心区周围

值得注意的是,aβ聚集,以及小胶质细胞活化等炎症反应,在ad斑块中同样存在[7],而试验中的小鼠也出现了短暂的记忆力下降。

虽说感染清除后,小鼠的记忆力很快恢复了,而且figg中的aβ主要是可溶的,但可以想象,如果这样的轻度感染反复发生,是有可能造成aβ沉积,导致永久性脑损伤和认知障碍的。

在以往的研究中也发现,ad患者的大脑中存在真菌[8],以及用来水解真菌细胞壁的几丁质酶[9]。而与真菌有关的过敏性哮喘,也与痴呆风险升高有关[10]。

论文通讯作者corry表示:“这些发现表明,真菌在人类疾病中的作用可能远远超出过敏性气道疾病和败血症。研究结果促使我们考虑,在某些情况下,真菌也可能参与慢性神经退行性疾病的发展,如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。我们目前正在探索这种可能性。”

编辑神叨叨

这个研究还有很多地方没搞清楚,比如白色念珠菌是怎么突破血脑屏障的,包括反复感染导致ad,其实也没最终证实,但确实提示了这种可能性的存在。期待后续的研究。

更多肿瘤治疗新进展尽在瞬息:

参考文献:

1. wu y, du s, johnson j l, et al. microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient candida cerebritis with memory deficits[j]. nature communications, 2019, 10(1): 58. doi: 10.1038/s41467-018-07991-4

2. gow n a r, yadav b. microbe profile: candida albicans: a shape-changing, opportunistic pathogenic fungus of humans[j]. microbiology, 2017, 163(8): 1145-1147. doi: 10.1099/mic.0.000499

3. zaoutis t e, argon j, chu j, et al. the epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the united states: a propensity analysis[j]. clinical infectious diseases, 2005, 41(9): 1232-1239. doi: 10.1086/496922

4. pendlebury w w, perl d p, munoz d g. multiple microabscesses in the central nervous system: a clinicopathologic study[j]. journal of neuropathology & experimental neurology, 1989, 48(3): 290-300. doi: 10.1097/00005072-198905000-00006

5. severance e g, gressitt k l, stallings c r, et al. candida albicans exposures, sex specificity and cognitive deficits in schizophrenia and bipolar disorder[j]. npj schizophrenia, 2016, 2: 16018. doi: 10.1038/npjschz.2016.18

6. lionakis m s, lim j k, lee c c r, et al. organ-specific innate immune responses in a mouse model of invasive candidiasis[j]. journal of innate immunity, 2011, 3(2): 180-199. doi: 10.1159/000321157

7. wyss-coray t. inflammation in alzheimer disease: driving force, bystander or beneficial response?[j]. nature medicine, 2006, 12(9): 1005. doi: 10.1038/nm1484

8. alonso r, pisa d, marina a i, et al. fungal infection in patients with alzheimer's disease[j]. journal of alzheimer's disease, 2014, 41(1): 301-311. doi: 10.3233/jad-132681

9. sanfilippo c, malaguarnera l, di rosa m. chitinase expression in alzheimer's disease and non-demented brains regions[j]. journal of the neurological sciences, 2016, 369: 242-249. doi: 10.1016/j.jns.2016.08.029

10. rusanen m, ngandu t, laatikainen t, et al. chronic obstructive pulmonary disease and asthma and the risk of mild cognitive impairment and dementia: a population based caide study[j]. current alzheimer research, 2013, 10(5): 549-555.

本文作者 | 孔劭凡

健康人不用害怕,白色念珠菌入血挺难的

整站最新
栏目最新
随机推荐